top of page

شبيهات البروتين شبيه الجلوكاجون-1 أو المساهمات التنشيطية لمتقبلات البروتين شبيه الجلوكاجون-1



شبيهات البروتين شبيه الجلوكاجون-1 أو المساهمات التنشيطية لمتقبلات البروتين شبيه الجلوكاجون-1

Glucagon-like Peptide-1 Agonists:

  1. Liraglutide (Saxenda®, Victoza®, Xultophy®as a combination product containing Insulin Degludec and Liraglutide),

  2. Semaglutide (Wegovy) once weekly,

  3. Dulaglutide (Trulicity),

  4. Albiglutide ( Eperzan and Tanzeum) (withdrawn from the market for commercial reasons),

  5. Efpeglenatide SAR439977 (investigational)


الوظائف الأساسية لهرمونات الإنكريتين

يُعتبر أنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 من الأنزيمات الوفيرة التي تشطر أو تشق وبالتالي ثُثبَّط بصورة عامة مجموعة مختلفة من البروتينات الهرمونيَّة والنيوروببتايدات والكيموكينات. فهذا الأنزيم يعمل على إستقرار كل من هرمون البروتين شبيه الجلوكاجون -1 وهرمون البروتين أليف الإنسولين المُعْتَمِد على السكر. وعليه فإنَّ مفعول مُثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 يُطيل أيضاً مفعول الهرمونات أو البروتينات المعروفة بالنيوروببتايدات والكيموكينات الموجودة في أنحاء الجسم. إنَّ المفعول أو التأثير الفسيولوجي الأساسي لهرمونات الإنكريتين هو تحفيزهما لخلايا بيتا المُنْتِجة لهرمون الإنسولين في غدة البنكرياس على إفراز هذا الهرمون.


أهم التأثيرات الفسيولوجية للجزء الفعَّال من هرموني البروتين شبيه الجلوكاجون-1 والبروتين أليف الإنسولين المُعْتَمِد على السكر حسب البحوث المدعومة من شركات صناعة الدواء:

1) التأثير أو الفعل الفارز للإنسولين من خلايا بيتا.

2) للبروتين شبيه الجلوكاجون- 1 مفعول مثبط لإفراز هرمون الجلوكاجون والمعروف بمفعوله المضاد لفعل الإنسولين.

3) للبروتين شبيه الجلوكاجون- 1 مفعول مثبط لإفرازات وحركة المعدة مما يساعد على ابطاء أو تأخير أو تخفيض ارتفاع السكر بعد الوجبة الغذائية.

4) للبروتين شبيه الجلوكاجون-1 مفعول مثبط للشهية مما يساعد على فقدان وزن المريض.

5) لهذا الهرمون تأثيرات مهمة على الجهاز المعدي المعوي وكذلك على الجهاز العصبي المركزي (مركز الشبع) تؤدي الى زيادة الإحساس بالشبع وبالتالي التقليل من تناول الطعام.


تأثير الإنكريتين عند مرضى السكري النمط 2

حسب ما تستند اليه شركات صناعة الدواء فإنَّ الدافع الى إستعمال الإكزينتايد "شبيه أو مماثل البروتين شبيه الجلوكاجون-1" أو مثبطات أنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 "مُحسِنات الإنكريتين" لمعالجة مرضى السكري النمط 2 هو قدرتها على تطبيع مستويات الإنكريتين والتي يُفترض أنْ تكون منخفضة في هذا المرض مقارنة الى الأشخاص الأصحاء. ولكن عند التحليل الدقيق لكل البيانات المنشورة نجد أنَّه من البعيد عن المؤكَّد أنَّ إفراز الإنكريتين هو مُنخفض في حالة هذا المرض. وبالنسبة لإفراز الإنكريتين البروتين شبيه الجلوكاجون-1 في حالة المرض السكري النمط 2 فقد كانت البيانات مُشوِشة. لذلك أصبح واضحاً أنَّ المرض السكري النمط 2 يتطور وإفراز الإنكريتينات هو في حالة طبيعية وأنَّ إنخفاض إفرازه لا يمكن إعتباره كمسبب لهذا المرض. وعليه فإنَّ إرتفاع السكر المزمن وما يترتب عليه من نتائج أيضية قد يكون السبب في الخلل البسيط في إفراز هرمون البروتين شبيه الجلوكاجون-1. ويبدو من المنطقي الإستنتاج أنَّ الخلل في إفراز الإنكريتين هو من غير المُحتمل أنْ يكون العامل الأولي لسببية تطور المرض السكري النمط 2 وإنما بدلاً من ذلك هو نتيجة لحالة المرض السكري. وفي هذا الصدد, اقترحت بيانات دراسة تحليلية أنَّ مرضى السكري النمط 2 على العموم لا يُعانون من انخفاض افراز هرمون البروتين شبيه الجلوكاجون-1 كاستجابة لفحص تحمُّل السكر الفموي أو فحص الوجبة الغذائية ولكن تدهور السيطرة السكرية قد يترافق مع انخفاض افراز هرمون البروتين شبيه الجلوكاجون-1.

ثمة وسيلتين رئيسيتين لإستعمال هرمون البروتين شبيه الجلوكاجون-1 كدواء لمعالجة مرضى السكري النمط 2 وهما أولا إستعمال شبيهات البروتين شبيه الجلوكاجون-1 وثانيا إستعمال مُثَبِطات انزيم البروتين ببتايديز ببتديل الثنائي-4 .


الطريقتان الرئيسيتان التي إستندت عليها شركات صناعة الأدوية في إستعمال هرموني الإنكريتين كعلاج لمرضى السكري النمط 2:


الطريقة الأولى

إستندت الشركات على هذه الطريقة إما على إيجاد بدائل شبيهة بهرمون البروتين شبيه الجلوكاجون-1 الطبيعي بالجسم البشري ولكن تمتاز بمقاومتها لهذا الأنزيم وبالتالي بطول فترة مفعولها بما يكفي لجعلها صالحة للإستعمال كدواء أو على إيجاد مساهمات تنشيطية لمتقبلات (مُتلقيات) البروتين شبيه الجلوكاجون-1. وقد طُورَّت نظائر هرمون البروتين شبيه الجلوكاجون-1 التي ساعدت على زيادة عمرها داخل الجسم. وثمة العديد من المساهمات التنشيطية لمتقبلات البروتين شبيه الجلوكاجون-1 أو شبيهات البروتين شبيه الجلوكاجون-1 كعلاج لمرضى السكري النمط 2.


الطريقة الثانية

تستند الشركات على هذه الطريقة وذلك بإستحداث مركبات طبيعية أو مُصنًعة مختبرياً لغرض إبطال مفعول الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 داخل الجسم وبالتالي إطالة فترة مفعول هرمونات الإنكريتين وبالذات هرمون البروتين شبيه الجلوكاجون-1 بحيث يمكن استعمالها كدواء لعلاج مرضى السكري النمط 2. ويسمى هذا الصنف من الأدوية بمثبطات أنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 ويطلق عليها أيضاً مُحسِنات الإنكريتين أو الجلبتينات. وسيتم لاحقاً وتحت موضوع معالجة المرض السكري بالأدوية الفموية ومضادات فرط سكر الدم, شرح ومناقشة هذه التأثيرات وأعراضها الجانبية ,البسيطة منها والخطرة, تفصيلياً مع المقارنة بين المساهمات التنشيطية لمتقبلات (مُتلقيات) البروتين شبيه الجلوكاجون-1 وبين مُحسِنات الإنكريتين والتطبيقات السريرية لعلاج المرض السكري النمط 2.


شبيهات البروتين شبيه الجلوكاجون-1 أو المساهمات التنشيطية لمتقبلات البروتين شبيه الجلوكاجون-1

وتستند هذه الوسيلة على إيجاد بدائل شبية لهرمون البروتين شبيه الجلوكاجون-1 الطبيعي بالجسم البشري أي لها القدرة على تحفيز مُستقبلات هذا الهرمون ولكنها تمتاز بمقاومتها للأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 وبالتالي بطول فترة مفعولها بما يكفي لجعلها صالحة للإستعمال كدواء. وتسمى هذه المجموعة من الأدوية بشبيهات البروتين شبيه الجلوكاجون-1. إنّ هذه الأدوية تساعد على تخفيض الوزن وتستعمل بالأساس في علاج مرضى السكري النمط 2 وممن لم يُسيطر على سكر الدم عندهم ضمن الحدود المطلوبة بأدوية السلفونيل يوريا (ومنها ما يُعرف تجارياً بالدائونيل والأمريل والدايومايكرون) أو المتفورمين أو كليهما معاً. وهنا تظهر إشكالية علمية أخرى لفائدة شبيهات البروتين شبيه الجلوكاجون-1 وتتمثل بكون مثل هؤلاء المرضى هم أصلاً وصلوا الى مرحلة فشل خلايا بيتا ككم وكوظيفة في الإستجابة لأدوية السلفونيل يوريا فكيف نتوقع أنْ نحصل على مفعول لشبيهات البروتين شبيه الجلوكاجون-1 على هذه الخلايا ما عدا تأثيراته الأخرى السلبية.


دواء الإكزيندين-4 وشبيهه دواء إكزيناتايد

يُستخلص دواء الإكزيندين-4 الطبيعي المنشأ من لعاب أحد أنواع السحليات المعروفة بجيلا مونستر. ومن الأدوية المُصَنَعة كيميائياً والمشتقة من دواء الإكزيندين-4, هو دواء أكزيناتايد (يصنع تحت إسم باي يتا). إنّ تركيبة الأحماض الأمينية لهذا الدواء تتطابق جزئياً مع تركيبة هرمون البروتين شبيه الجلوكاجون-1 البشري ولكن الإكزيناتايد يمتاز بطول فترة مفعوله. يُعطى دواء باي يتا عن طريق زرقه تحت الجلد وليس عن طريق الفم. تُستعمل المحقنة القلمية المملوءة مسبقاً بدواء الباي يتا. يُعطى هذا الدواء عند البدء بتناول الوجبة الغذائية أو في أي وقت ضمن ساعة قبل الوجبة الغذائية في الصباح والمساء (أو أي وجبتين في اليوم على أنْ لا تقل الفترة بينهما عن 6 ساعات). ولا يجوز إستعماله للحوامل ولا للمرضعات. ويُنصح بإستعماله بحذر في حالة ثبوت حالة شلل أو وهن المَعِدة. ولا يجوز إستعمال الدواء لعلاج المرض السكري النمط 1 ولا كذلك حالات الحماض الكتائي السكري. كما لا يجوز إستعماله لمرضى السكري النمط 2 ممن يحتاجون الإنسولين كعلاج لهم بسبب عجز خلايا بيتا عن إنتاج الإنسولين. والجدول رقم (22) يُبيِّن الأثار الجانبيَّة لدواء الباي يتا.


مخاطر ومحاذير وموانع إستعمال دواء الإكزينتايد:

أ‌- فرط الحساسية الدوائية الموثَّقة لهذا الدواء.

ب‌- لا يجوز إستعمال دواء باي يتا أثناء الحمل.

ت‌- هو ليس بديل عن الإنسولين لمرضى السكري النمط 2 ممن تحتاج حالتهم الى الإعتماد على الإنسولين للسيطرة على سكر الدم.

ث‌- يجب أنْ لا يُستعمل لمرضى السكري النمط 1 أو كعلاج لحالة التحمض الكيتوني عندهم.

ج‌- لا يجوز إستعماله في حالة العجز النهائي للكلية أو القصور الشديد في وظيفتها.

ح‌- خطر الإصابة بسرطان البنكرياس عند إستعمال دواء الإكزينتايد (باي يتا).

خ‌- خطر التهاب البنكرياس النزفي وإستعمال دواء الليراجلوتايد (الإسم التجاري فِكْتوزا).

د‌- لا يُستعمل في حالة الأمراض الشديدة للجهاز الهضمي.


الجدول رقم (): الأثار الجانبيَّة التي يسببها استعمال دواء الباي يتا.


* أُخذت البيانات من دراسات المقارنة والمُحْكَمة بمجموعة ضبط "تَحَكُم" الدواء الكاذب وإنسولين جلارجين وشبيه الإنسولين أسبارت 30\70 ذو الفعل ثنائي المرحلة والتي إستمرَّ فيها المرضى بإستعمال حبوب المتفورمين أو الثايوزولي دنديون أو السلفونيل يوريا بالإضافة إلى دواء الباي يتا أو المقارِن.

** بالنسبة لدراسات الإنسولين- المقارن والمُحْكَمة بمجموعة ضبط "تَحَكُم" والتي تمَّ فيها إستعمال دوائي المتفورمين و السلفونيل يوريا سوية كانت ردود الفعل الجانبيَّة لهما هذه متشابهة عند المرضى المعالجين بالإنسولين والباي يتا.


خطر الإصابة بالتهاب البنكرياس وبسرطان البنكرياس عند إستعمال دواء الإكزينتايد (باي يتا)

لقد بيَّنت تقارير العلمية أنَّ التكاثر القنواتي في غدة البنكرياس والتحول النسيجي لها هي عناصر معروفة جيداً لإلتهاب البنكرياس عند البشر. وهي بذلك توفر آلية معقولة لإلتهاب البنكرياس المُسبَّب بالهرمون الببتايد شبيه الجلوكاجون-1 عند البشر الذين عولجوا بالإكزينتايد والليراجلوتايد كمنشطات أو كمُنبهات مستقبلات الببتايد شبيه الجلوكاجون-1. وفي دراسة حديثة مستقلة أجريت على البشر من قبل فريق إيلاشوف في جامعة كليفورنيا بيَّنت نتائجها أنَّ خطر التهاب البنكرياس يزداد 11 ضعف عند إستعمال الإكزينتايد وهو أحد أدوية منشطات أو مُنبهات الببتايد شبيه الجلوكاجون-1.

يرتبط استعمال شبيهات البروتين شبيه الجلوكاجون-1 و مُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 بزيادة مستويات الأنزيم اللايبيز في الدم مقارنة بالأميليز لدى مرضى السكري من النمط 2 مما يشير إلى وجود التهاب البنكرياس. وقد تكون هذه النتيجة هي سبب التهاب البنكرياس الحاد أو التهاب البنكرياس المزمن كما هو موثق في نماذج الفئران. وعليه يجب متابعة المرضى الذين يتناولون هذه الأدوية بدقة وحذر. من المعروف بصورة جيدة أيضاً لذوي الإختصاص هو أنَّ الزيادة في تحوُّل خلايا القنوات البنكرياتية والتحول النسيجي لها هي عوامل خطر لسرطان القنوات البنكرياتية. لقد بيَّنت البحوث على الفئران أنَّ إستعمال الأكزينتين - 4 يؤدي الى الألتهاب البنكرياتي العنبي وزيادة كثافة القنوات البنكرياتية. كما لوحظ زيادة في تكاثر خلايا القناة البنكرياتية عند الضخ الوريدي للهرمون عند الفئران. وعند معالجة الفئران سبْراغ-دولي بالإكزينتين - 4 حصل التهاب البنكرياس ذو الدرجة الواطئة. وهذه التغييرات تثير إهتماماً كبيراً حول إحتمالية كون هذه التغييرات تؤدي الى التهاب البنكرياس الحاد والذي قد يأخذ مساراً مزمناً قد ينتهي هو الآخر بسرطان البنكرياس عند البشر الذين يستعملون الأدوية المستندة على الإنكريتين. إنَّ الحيرة التي تكتنف التأثيرات الجانبية للمعالجة المستندة على الإكزينتايد قد دعت قسم من الخبراء والمتخصصين الى وضع قيود على إستعمالها وأنَّها لا تستعمل إلا عندما تصبح ضرورية جداً وما عدا ذلك نتجنبها في الوقت الحاضر.


دواء اكزيناتايد لار

دواء اكزيناتايد لار هو عبارة عن دواء الإكزينتايد الطويل الفعل والبطئ التحرر أو ما يُسمى إختصاراً بلار حيث يمكن إستعماله مرة في الأسبوع لمرضى السكري النمط 2 بينما يُستعمل دواء اكزيناتايد مرتين في اليوم. ويُستعمل هنا نظام تسليم "توزيع" لار وهو عبارة عن تركيبة مُصممة لتحرير الدواء بما يضمن تركيزاً عالياً لدواء الإكزيناتايد في البلازما والذي يمكن إكتشافه عند التحري عنه بعد أسابيع وأشهر من إعطاء جرعة واحدة. فزرقة واحدة إسبوعياً تؤدي إلى توفير مستويات ثابتة خلال 5 إلى 6 أسابيع. أما بالنسبة لإنقاص الوزن فإنَّ مفعول هذا الدواء في هذا الخصوص يعتمد أيضاً على جرعة الدواء حيث أنَّ الجرع العالية تؤدي الى إنقاص أكبر في الوزن.


دواء ليراجلوتايد (الإسم التجاري فِكْتوزا)

إنَّ دواء ليراجلوتايد هو عبارة عن بروتين بشري يتواجد في الطبيعة ويُمثل شكل من أشكال هرمون البروتين شبيه الجلوكاجون- 1 حيث يتشابه معه من ناحية تركيبته بمقدار 97%. يمتاز هذا العقار بطول فترة مفعوله في الجسم. ويُصنَّع هذا الدواء بواسطة أستلة حامض دهني الى حامض اللايسين من تركيبة هرمون البروتين شبيه الجلوكاجون-1 الطبيعي في الجسم مما يجعل التركيبة الجديدة لها قابلية على الإتحاد مع بروتين الألبومين في الأنسجة الكائنة تحت الجلد وفي الدم. ويتراوح منتصف عمره بعد زرقه تحت الجلد بين 11-15 ساعة الأمر الذي يجعله مناسباً للإستعمال كجرعة واحدة يومياً. إنَّ جرعة واحدة يومياً (0.1 أو 0.3 أو 0.6 أو 0.9 ملِجرام لكل جرعة) من دواء الليراجلوتايد تُخَفِّض سكر الدم الصيامي وسكر الدم بعد الطعام. ومن ناحية علاقته بتطور السرطان فقد بيَّنت الدراسات على الحيوانات وجود مثل هذه العلاقة الأمر الذي يجعل الإقرار بسلامة إستعماله على المدى الطويل من قبل البشر أمر غير علمي وغير محسوم إضافة الى الأعراض الجانبية الأخرى التي يسببها باي يتا والمذكورة آنفاً ومنها الأعراض الجانبية.