top of page

مُثَبِطات انزيم البروتين ببتايديز ببتديل الثنائي-4 أو مُثَبِطات دايببتديل ببتايديز-4



Sitagliptin (Januvia). Vildagliptin (Galvus), Saxagliptin (Onglyza),

Linagliptin (Tradjenta) , Teneligliptin , Gemigliptin (Zemiglo), Anagliptin, Alogliptin (Nesina), Trelagliptin , Omarigliptin, Evogliptin ,

Gosogliptin , Dutogliptin)

مُثَبِطات انزيم البروتين ببتايديز ببتديل الثنائي-4 أو مُثَبِطات دايببتديل ببتايديز-4 أو محسنات الإنكريتين أو الجلبتينات

تُعطى مُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 عن طريق الفم. ومن هذه الأدوية دواء سيتاجلبتين لوحده (جانوفيا) أو مخلوطاً مع المتفورمين (جانومَتْ) ودواء فلداغ لبتين لوحده (جَالْفَّص) أو مخلوطا مع المتفورمين (جِالَفَّص مت) ودواء سكساجلبتين لوحده (أُنجلايزا) أو مخلوطاً مع دواء المتفورمين (كومبلايزا) ودواء ليناجلبتين (تراجنتا) ودواء ألوجلبتين (نسينا). إنَّ تناول جرعة واحدة من هذه الأدوية له مفعول مُخفِّض لفعالية الأنزيم بطريقة متواصلة ويُحافظ على المستويات السليمة (الأصلية أي قبل تفكيكها) لهرمون البروتين الفارز للإنسولين والمُعْتَمِد على مستوى السكر في الدم. ومن التأثيرات الجانبية لهذه الأدوية هي زيادة ردود الفعل الإلتهابيَّة والحسَّاسيَّة والسرطانات وأنَّ أكثر التأثيرات الجانبية شيوعاً هو التهاب المجاري التنفسية العليا والتهاب الحنجرة والإسهال ورشح الأنف والصداع. وهو متعادل من ناحية وزن الجسم. إنَّ جرعة دواء جانوفيا هي 100 ملغرم يومياً تؤخذ على شكل حبة عن طريق الفم. كما يجب تعديل الجرعة في حالة وجود خلل في وظيفة الكلية. كما تمَّ تصنيع دواء يحمل تركيبة تجمع بين دواء السيتاغ لبتين والمتفورمين تحت إسم " جنومت". إنَّ أكثر التأثيرات الجانبية لهذا المُركب هي آلام في البطن والإسهال والغازات والغثيان والتقيؤ والطعم المعدني في الفم. أما الأعراض الجانبية الخطرة كردود الفعل الإلتهابيَّة والحسَّاسيَّة والسرطانات فسيأتي ذكرها لاحقاً. وقبل تناول أحد هذه الأدوية يجب أنْ يعرف المريض جيداً أنَّه لا يُعاني من حساسية لهذا الدواء وليس له مشاكل في وظيفة الرئتين وأنْ لا تكون المرأة حامل أو أنَّها تخطط أنْ تكون حاملاً حيث لا يجوز إستعمال دواء جانوفيا وكذلك الحال مع المرأة المُرضع. والجدول رقم (21) يُبين الأفعال المتضادة والمُشتركة لشبيهات البروتين شبيه الجلوكاجون-1 ومُثَبِطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 (سيتاجلبتين وفلداغ لبتين وسكساجلبتين وليناجلبتين ألوجلبتين).

Sitagliptin (Januvia). Vildagliptin (Galvus), Saxagliptin (Onglyza),

Linagliptin (Tradjenta) , Teneligliptin , Gemigliptin (Zemiglo), Anagliptin, Alogliptin (Nesina), Trelagliptin , Omarigliptin, Evogliptin ,

Gosogliptin , Dutogliptin)


التأثيرات الجانبية المرتبطة بالفعل غير الإنتقائي لمثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 ومقارنتها مع الأفعال المتضادة والمُشتركة لشبيهات البروتين شبيه الجلوكاجون-1


يجب الأخذ بنظر الإعتبار أنَّ المخاطر الكامنة وراء فعل مثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي -4 كزيادة ردود الفعل الإلتهابيَّة والحسَّاسيَّة والسرطانات, التي تؤثر على إستقرار الهرمونات الأخرى وبالذات هرمون الببتايد أليف الإنسولين المُعْتَمِد على السكر وهرمونات أخرى. ولكي نضمن سلامة مثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 لمعالجة مرضى السكري النمط 2 يجب أنْ يكون لها خاصية إنتقائيَّة عالية لهذا الأنزيم بالذات. كما يجب الأخذ بنظر الإعتبار أنَّ معظم مُثَبِطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 هي من مركبات مختلفة عن بعضها البعض. وفيما يلي أهم التأثيرات الجانبية المهمة المرتبطة بالفعل غير الإنتقائي لمُثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4:


1. إضافةً إلى مفعول مُثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 الذي يعمل على إستقرار كل من هرمون الببتايد شبيه الجلوكاجون -1 وهرمون الببتايد أليف الإنسولين المُعْتَمِد على السكر فهي تُطيل أيضاً مفعول الهرمونات أو البروتينات المعروفة بالنيوروببتايدات والكيموكينات الأمر الذي ينتج عنه تأثيرات جانبيَّة لهذه المُثبطات ومنها:

أ‌- الإلتهاب العصبي المنشأ (مادة ب ونيروببتايد واي)

ب‌- زيادة في ضغط الدم (نيروببتايد واي)

ت‌- تشجيع الإلتهاب العام وردود فعل الحساسيَّة (كيموكينات)


2. ومن التأثيرات الجانبية التي تترافق مع إستعمال مُثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 هي تلك التي تنتج عن تثبيطها غير المقصود للأنزيمات المرتبطة بالأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 (أي المُشابهة له) والتي تنتمي إلى مجموعة سِرين من الأنزينات البروتينيَّة وهي, إلى حد ما, ذات مفعول فسيولوجي طبيعته غير معروفة على وجه الدقة. ومن هذه الأنزيمات:

1. أنزيم فاب

2. أنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- II أو أنزيم ببتايديس ببتديل الثنائي- 7

3. أنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي-8

4. أنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي-9

5. وأنزيمات أخرى قد تكون أقل علاقة بالأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4.

بالرغم من كون كل من هذه الأنزيمات تمتلك فعَّالية أنزيمية متشابهة وتحافظ على تركيبتها الخاصة بها فإنَّها تمتلك نماذج متباينة في التعبير وكذلك في مواقع تواجدها الأمر الذي يجعل إحتمال كون أدوارها التي تلعبها متباينة. بالنسبة لأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 8 وأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 9 فهما يتواجدان بشكل واسع داخل الخلايا ويُعتقد بأنَّ تثبيطهما قد يؤدي إلى التأثيرات السميَّة التي عُرفت لحد الآن عن إستعمال مثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 8 وهي:

1. الصلع

2. نقص الصُفيحات الدمويَّة

3. فقرالدم

4. وحالات نسيجية مرضية متعددة

5. ومواتيَّة بالنسبة للحيوانات

6. مثبطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 تأثيرات بعيدة الأمد محتملة على وظيفة المناعة لمرضى السكري النمط 2. بالنظر لكون الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 هو بروتين له وجود واسع في غشاء الخلية ويُعبَّر عنه جينياً في الأنسجة ويشمل ذلك الخلايا البلعمية فقد ولّد ذلك بعض الإهتمام حول التأثيرات بعيدة الأمد لمثبطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 لاسيَّما على الوظيفة المناعية وزيادة الإستعداد للإتهابات أي الإخماجات. والجدول رقم (23) يُبين الأفعال المتضادة والمُشتركة لشبيهات البروتين شبيه الجلوكاجون-1 ومُثَبِطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 (سيتاجلبتين وفلداغ لبتين وسكساجلبتين وليناجلبتين وألوجلبتين ).


الجدول رقم (23): الأفعال المتضادة والمُشتركة لشبيهات البروتين شبيه الجلوكاجون-1 ومُثَبِطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4.


التأثيرات الجانبية لدواء السيتاغ لبتين ونظيراته من مُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4لوحدها أو مع المتفورمين (الجانوفيا وجانومَتْ)

لقد وصلت الأدوية المتعلقة بالهرمون الببتايد شبيه الجلوكاجون-1 الإستعمال الطبي وسوق التسويق بإحتفال نُفخت به الأبواق ودُقَّت الطبول وسادت مظاهر الترحيب والمديح بشخص مرتقب. ولكن بالنسبة للمتتبع العلمي والمتخصص المحايد يختلف واقع الأمر وحقيقته كثيراً. من جملة التأثيرات الجانبية لهذا المُركب هي آلام في البطن والإسهال والغازات والغثيان والطعم المعدني في الفم ورشح الأنف والصداع.

وكما سيتمَّ شرحه تفصيلياً لاحقاً في موضوع التأثيرات الجانبية لهذه الأدوية على جهاز المناعة يمكن أنْ يُسبب هذا الدواء مختلف الإلتهابات كالتهاب المجاري التنفسية العليا والمجاري البولية والجيوب الأنفية. كما بيَّنت التقارير التي أعقبت التسويق حدوث حالات الحساسيَّة المفرطة ووذمة وعائية والطفح الجلدي والشري وأمراض الجلد التقشريَّة كمتناظرة ستيفن جونسون والفقاعاني الفقاعي وكلها قد تمَّ ملاحظتها خلال الثلاث أشهر الأولى التي أعقبت المعالجة بدواء الجانوفيا. وفي دراسة حديثة أشارت استنتاجاتها الى زيادة الإبلاغ عن الإلتهابات، وخصوصا التهابات الجهاز التنفسي العلوي عند المرضى الذين عُولجوا بمُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4، مقارنة مع مستخدمي الأدوية الأخرى المضادة للمرض السكري. وقبل تناول كل من دواء جانوفيا أو جانومَت يجب استبعاد إحتمال اصابة المريض بحساسية لهذا الدواء وليس له مشاكل في وظيفة الرئتين. وبالنسبة للمرأة فيجب أنْ لا تكون حامل أو أنَّها تخطط أنْ تكون حاملاً حيث لا يجوز إستعمال دواء جانوفيا وكذلك الحال مع المرأة المُرضع. إنَّ الحيرة التي تكتنف التأثيرات الجانبية للمعالجة المستندة على الإكزينتايد والستاجلبتين ونظيراتها قد دعت قسم من الخبراء والمتخصصين الى وضع قيود على إستعمالها وأنَّها لا تستعمل إلا عندما تصبح ضرورية جداً.


التأثيرات الجانبية لدواء السيتاغ لبتين أو نظيراته من مُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 لوحدها أو مع المتفورمين (الجانوفيا وجانومَتْ) على جهاز المناعة

يُفعَّل الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 والمعروف أيضاً بالأنزيم "س د 26" من قبل مُنبهات أو مُثيرات خارجية وأنَّ لهذا الأنزيم أيضاً القدرة على تحوير تفعيل خلايا كريات الدم البيضاء من نوع ت مؤدياً الى إنتاج تأثيرات يمكن ملاحظتها في إضطرابات مختبرية أو سرطانية. حيث يُساهم هذا الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي-4 في تفعيل هذه الخلايا ويُعتبر مؤشر لتفعيل هذه الخلايا وتكاثرها وبفضل دوره في مختلف مسالك التأشير وهذا هو مبعث الإهتمام حول التأثيرات قصيرة أو طويلة الأمد لمثبطات الأنزيم لاسيَّما على جهاز المناعة. وبالنظر لكون الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 هو بروتين له وجود واسع في غشاء الخلية ويُعبَّر عنه جينياً في كثير من الأنسجة ويشمل ذلك الخلايا البلعمية فقد ولّد ذلك إهتمام كبير حول التأثيرات بعيدة الأمد لمثبطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 لاسيَّما على الوظيفة المناعية لمرضى السكري النمط 2. فالأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 يُبطل مفعول العديد من البروتينات وهو مطابق في تركيبته مادة تفعيل خلايا كريات الدم البيضاء من نوع ت المُستَضِد "س د 26" وقد يؤثر تثبيطه على مسالك عديدة للتفاعلات بالجسم الأمر الذي يجعل سلامة إستعماله على المدى البعيد غير معروفة. إضافة الى ذلك فثمة دليل على دور كل من الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي-4 والأنزيم أمينوببتايديز- ن في تنشيط خلايا "ت" في المختبر وفي الجسم الحيّ الأمر الذي يوفر سبب لإستعمال مثبِّط مركب أو ثنائي الببتايديزين كعلاج الأمراض التمانعية كالتصلب المتعدد. ولكن المعلومات الوصفية للشركة المصنعة لدواء الجنوفيا (مُثبِّط الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4) لم تناقش التغييرات في وظيفة جهاز المناعة التي يسببها هذا الدواء. وقد لوحظ بأنَّ الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 يشُكل جزيئة تترافق مع غشاء الخلية على سطح خلايا ت اللمفاوية وبهذا الطريق قد تساهم في تفعيل هذه الخلايا وتكاثرها الأمر الذي يؤكد إحتمال تثبيط هذا الأنزيم قد يؤثر على جهاز المناعة. وقد بيَّنت الدراسات على الفئران التي حذف منها التعبير الجيني للأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4أنَّ مفصلي الركبة المصابين بالسوفان تزداد فيهما الخلايا البيضاء الموجبة لأحد المستقبلات عندما تمَّ تقييمها بواسطة الكيميائية التمانعية النسيجية وأنَّ التشريح النسيجي للمفصل أظهر تثخن غشاء المفصل وتلف الغضروف ونضح الغشاء مقارنة بالفئران السويَّة. وفي هذا السياق فالقوارض المحورة جينياً والتي قد حذف منها الجين الذي يُشفِّر أنزيم دايببتديل ببتايديز-4, وحسب البحوث المدعومة من الشركات المُصنعة لمثبطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز-4 تبقى حيوية تماماً وأنَّها لا تُعاني من التأثيرات المرضية بسبب إنعدام هذا الأنزيم. كما بيَّنت نتائج الدراسات حصول زيادة في خطر إلتهابات (إنتانات) المجاري البولية وإلتهاب الأنف والبلعوم. وبالرغم من الخطر النسبي يبدو صغيراً ولكن تطبيقاته السريرية العملية تكون مهمة إذا ما أُخذ عدد المصابين بالمرض السكري بنظر الإعتبار بسبب كونهم أكثر عرضة لإلتهاب المجاري البولية والذي هو الآخر بالنسبة للمصابين بالمرض السكري أكثر خطر للتسبب بالمضاعفات وبضمنها الموت من الإنتان البولي. إنَّ خطر نسبي من 1.5 يُزيد عدد حالات التهاب المجاري البولية بمقدار مليون واحد من الإصابات الجديدة لكل سنة. وهذا يُشكل ثقل كبير على المريض ونظام العناية الصحية. والدراسات الطويلة الأمد بضمنها التحري ما بعد المصادقة في الممارسة السريرية هي ضرورية لتقييم تأثيرات المعالجة الطويلة الأمد بمثبطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز-4 على جهاز المناعة. والى أنْ تصبح بيانات السلامة متوفرة يُنصح بالضرورة تجنب إستعمال هذه الأدوية للمرضى ممن لديهم تاريخ بإلتهابات المجاري البولية المتكرر.


خطر التهاب البنكرياس عند إستعمال دواءالسيتاغ لبتين أو نظيراته من مُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 لوحدها أو مع المتفورمين

وقبل الحديث عن هذا الخطر يجب التأكيد الى أنَّ البحوث على الفئران قد بيَّنت أنَّ إعطاء دواء الستاجلبتين, وهو أحد مثبطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 , لمدة 12 إسبوعاً أدى الى تكاثر وتنسُّج خلايا القنوات البنكرياتية غير الصميَّة أي خلايا القنوات البنكرياتية. وقد لاحظت هذه الدراسة أيضاً حدوث التهاب البنكرياس الشديد. كما بيَّنت نتائج هذه الدراسة عدم حصول تغيير في التعبير الجيني للمستقبلات القنواتية عند المعالجة بالستاجلبتين. ولا يمكن الإفتراض بأنَّ تأثيرات الستاجلبتين لتحفيز تغييرات في الخلايا البنكرياتية الصمية أو غير الصمية تحصل من قبل هرمون الببتايد شبيه الجلوكاجون-1 وإنما بسبب وجود ببتايدات تنظيمية يتم تحليلها أو تفكيكها أيضاً بواسطة الأنزيم دايببتديل