مُثَبِطات انزيم البروتين ببتايديز ببتديل الثنائي-4 أو مُثَبِطات دايببتديل ببتايديز-4

Sitagliptin (Januvia). Vildagliptin (Galvus), Saxagliptin (Onglyza),

Linagliptin (Tradjenta) , Teneligliptin , Gemigliptin (Zemiglo), Anagliptin, Alogliptin (Nesina), Trelagliptin , Omarigliptin, Evogliptin ,

Gosogliptin , Dutogliptin)

مُثَبِطات انزيم البروتين ببتايديز ببتديل الثنائي-4 أو مُثَبِطات دايببتديل ببتايديز-4 أو محسنات الإنكريتين أو الجلبتينات

تُعطى مُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 عن طريق الفم. ومن هذه الأدوية دواء سيتاجلبتين لوحده (جانوفيا) أو مخلوطاً مع المتفورمين (جانومَتْ) ودواء فلداغ لبتين لوحده (جَالْفَّص) أو مخلوطا مع المتفورمين (جِالَفَّص مت) ودواء سكساجلبتين لوحده (أُنجلايزا) أو مخلوطاً مع دواء المتفورمين (كومبلايزا) ودواء ليناجلبتين (تراجنتا) ودواء ألوجلبتين (نسينا). إنَّ تناول جرعة واحدة من هذه الأدوية له مفعول مُخفِّض لفعالية الأنزيم بطريقة متواصلة ويُحافظ على المستويات السليمة (الأصلية أي قبل تفكيكها) لهرمون البروتين الفارز للإنسولين والمُعْتَمِد على مستوى السكر في الدم. ومن التأثيرات الجانبية لهذه الأدوية هي زيادة ردود الفعل الإلتهابيَّة والحسَّاسيَّة والسرطانات وأنَّ أكثر التأثيرات الجانبية شيوعاً هو التهاب المجاري التنفسية العليا والتهاب الحنجرة والإسهال ورشح الأنف والصداع. وهو متعادل من ناحية وزن الجسم. إنَّ جرعة دواء جانوفيا هي 100 ملغرم يومياً تؤخذ على شكل حبة عن طريق الفم. كما يجب تعديل الجرعة في حالة وجود خلل في وظيفة الكلية. كما تمَّ تصنيع دواء يحمل تركيبة تجمع بين دواء السيتاغ لبتين والمتفورمين تحت إسم " جنومت". إنَّ أكثر التأثيرات الجانبية لهذا المُركب هي آلام في البطن والإسهال والغازات والغثيان والتقيؤ والطعم المعدني في الفم. أما الأعراض الجانبية الخطرة كردود الفعل الإلتهابيَّة والحسَّاسيَّة والسرطانات فسيأتي ذكرها لاحقاً. وقبل تناول أحد هذه الأدوية يجب أنْ يعرف المريض جيداً أنَّه لا يُعاني من حساسية لهذا الدواء وليس له مشاكل في وظيفة الرئتين وأنْ لا تكون المرأة حامل أو أنَّها تخطط أنْ تكون حاملاً حيث لا يجوز إستعمال دواء جانوفيا وكذلك الحال مع المرأة المُرضع. والجدول رقم (21) يُبين الأفعال المتضادة والمُشتركة لشبيهات البروتين شبيه الجلوكاجون-1 ومُثَبِطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 (سيتاجلبتين وفلداغ لبتين وسكساجلبتين وليناجلبتين ألوجلبتين).

Sitagliptin (Januvia). Vildagliptin (Galvus), Saxagliptin (Onglyza),

Linagliptin (Tradjenta) , Teneligliptin , Gemigliptin (Zemiglo), Anagliptin, Alogliptin (Nesina), Trelagliptin , Omarigliptin, Evogliptin ,

Gosogliptin , Dutogliptin)

التأثيرات الجانبية المرتبطة بالفعل غير الإنتقائي لمثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 ومقارنتها مع الأفعال المتضادة والمُشتركة لشبيهات البروتين شبيه الجلوكاجون-1

يجب الأخذ بنظر الإعتبار أنَّ المخاطر الكامنة وراء فعل مثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي -4 كزيادة ردود الفعل الإلتهابيَّة والحسَّاسيَّة والسرطانات, التي تؤثر على إستقرار الهرمونات الأخرى وبالذات هرمون الببتايد أليف الإنسولين المُعْتَمِد على السكر وهرمونات أخرى. ولكي نضمن سلامة مثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 لمعالجة مرضى السكري النمط 2 يجب أنْ يكون لها خاصية إنتقائيَّة عالية لهذا الأنزيم بالذات. كما يجب الأخذ بنظر الإعتبار أنَّ معظم مُثَبِطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 هي من مركبات مختلفة عن بعضها البعض. وفيما يلي أهم التأثيرات الجانبية المهمة المرتبطة بالفعل غير الإنتقائي لمُثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4:

1. إضافةً إلى مفعول مُثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 الذي يعمل على إستقرار كل من هرمون الببتايد شبيه الجلوكاجون -1 وهرمون الببتايد أليف الإنسولين المُعْتَمِد على السكر فهي تُطيل أيضاً مفعول الهرمونات أو البروتينات المعروفة بالنيوروببتايدات والكيموكينات الأمر الذي ينتج عنه تأثيرات جانبيَّة لهذه المُثبطات ومنها:

أ‌- الإلتهاب العصبي المنشأ (مادة ب ونيروببتايد واي)

ب‌- زيادة في ضغط الدم (نيروببتايد واي)

ت‌- تشجيع الإلتهاب العام وردود فعل الحساسيَّة (كيموكينات)

2. ومن التأثيرات الجانبية التي تترافق مع إستعمال مُثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 هي تلك التي تنتج عن تثبيطها غير المقصود للأنزيمات المرتبطة بالأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 (أي المُشابهة له) والتي تنتمي إلى مجموعة سِرين من الأنزينات البروتينيَّة وهي, إلى حد ما, ذات مفعول فسيولوجي طبيعته غير معروفة على وجه الدقة. ومن هذه الأنزيمات:

1. أنزيم فاب

2. أنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- II أو أنزيم ببتايديس ببتديل الثنائي- 7

3. أنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي-8

4. أنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي-9

5. وأنزيمات أخرى قد تكون أقل علاقة بالأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4.

بالرغم من كون كل من هذه الأنزيمات تمتلك فعَّالية أنزيمية متشابهة وتحافظ على تركيبتها الخاصة بها فإنَّها تمتلك نماذج متباينة في التعبير وكذلك في مواقع تواجدها الأمر الذي يجعل إحتمال كون أدوارها التي تلعبها متباينة. بالنسبة لأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 8 وأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 9 فهما يتواجدان بشكل واسع داخل الخلايا ويُعتقد بأنَّ تثبيطهما قد يؤدي إلى التأثيرات السميَّة التي عُرفت لحد الآن عن إستعمال مثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 8 وهي:

1. الصلع

2. نقص الصُفيحات الدمويَّة

3. فقرالدم

4. وحالات نسيجية مرضية متعددة

5. ومواتيَّة بالنسبة للحيوانات

6. مثبطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 تأثيرات بعيدة الأمد محتملة على وظيفة المناعة لمرضى السكري النمط 2. بالنظر لكون الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 هو بروتين له وجود واسع في غشاء الخلية ويُعبَّر عنه جينياً في الأنسجة ويشمل ذلك الخلايا البلعمية فقد ولّد ذلك بعض الإهتمام حول التأثيرات بعيدة الأمد لمثبطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 لاسيَّما على الوظيفة المناعية وزيادة الإستعداد للإتهابات أي الإخماجات. والجدول رقم (23) يُبين الأفعال المتضادة والمُشتركة لشبيهات البروتين شبيه الجلوكاجون-1 ومُثَبِطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 (سيتاجلبتين وفلداغ لبتين وسكساجلبتين وليناجلبتين وألوجلبتين ).

الجدول رقم (23): الأفعال المتضادة والمُشتركة لشبيهات البروتين شبيه الجلوكاجون-1 ومُثَبِطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4.

التأثيرات الجانبية لدواء السيتاغ لبتين ونظيراته من مُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4لوحدها أو مع المتفورمين (الجانوفيا وجانومَتْ)

لقد وصلت الأدوية المتعلقة بالهرمون الببتايد شبيه الجلوكاجون-1 الإستعمال الطبي وسوق التسويق بإحتفال نُفخت به الأبواق ودُقَّت الطبول وسادت مظاهر الترحيب والمديح بشخص مرتقب. ولكن بالنسبة للمتتبع العلمي والمتخصص المحايد يختلف واقع الأمر وحقيقته كثيراً. من جملة التأثيرات الجانبية لهذا المُركب هي آلام في البطن والإسهال والغازات والغثيان والطعم المعدني في الفم ورشح الأنف والصداع.

وكما سيتمَّ شرحه تفصيلياً لاحقاً في موضوع التأثيرات الجانبية لهذه الأدوية على جهاز المناعة يمكن أنْ يُسبب هذا الدواء مختلف الإلتهابات كالتهاب المجاري التنفسية العليا والمجاري البولية والجيوب الأنفية. كما بيَّنت التقارير التي أعقبت التسويق حدوث حالات الحساسيَّة المفرطة ووذمة وعائية والطفح الجلدي والشري وأمراض الجلد التقشريَّة كمتناظرة ستيفن جونسون والفقاعاني الفقاعي وكلها قد تمَّ ملاحظتها خلال الثلاث أشهر الأولى التي أعقبت المعالجة بدواء الجانوفيا. وفي دراسة حديثة أشارت استنتاجاتها الى زيادة الإبلاغ عن الإلتهابات، وخصوصا التهابات الجهاز التنفسي العلوي عند المرضى الذين عُولجوا بمُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4، مقارنة مع مستخدمي الأدوية الأخرى المضادة للمرض السكري. وقبل تناول كل من دواء جانوفيا أو جانومَت يجب استبعاد إحتمال اصابة المريض بحساسية لهذا الدواء وليس له مشاكل في وظيفة الرئتين. وبالنسبة للمرأة فيجب أنْ لا تكون حامل أو أنَّها تخطط أنْ تكون حاملاً حيث لا يجوز إستعمال دواء جانوفيا وكذلك الحال مع المرأة المُرضع. إنَّ الحيرة التي تكتنف التأثيرات الجانبية للمعالجة المستندة على الإكزينتايد والستاجلبتين ونظيراتها قد دعت قسم من الخبراء والمتخصصين الى وضع قيود على إستعمالها وأنَّها لا تستعمل إلا عندما تصبح ضرورية جداً.

التأثيرات الجانبية لدواء السيتاغ لبتين أو نظيراته من مُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 لوحدها أو مع المتفورمين (الجانوفيا وجانومَتْ) على جهاز المناعة

يُفعَّل الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 والمعروف أيضاً بالأنزيم "س د 26" من قبل مُنبهات أو مُثيرات خارجية وأنَّ لهذا الأنزيم أيضاً القدرة على تحوير تفعيل خلايا كريات الدم البيضاء من نوع ت مؤدياً الى إنتاج تأثيرات يمكن ملاحظتها في إضطرابات مختبرية أو سرطانية. حيث يُساهم هذا الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي-4 في تفعيل هذه الخلايا ويُعتبر مؤشر لتفعيل هذه الخلايا وتكاثرها وبفضل دوره في مختلف مسالك التأشير وهذا هو مبعث الإهتمام حول التأثيرات قصيرة أو طويلة الأمد لمثبطات الأنزيم لاسيَّما على جهاز المناعة. وبالنظر لكون الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 هو بروتين له وجود واسع في غشاء الخلية ويُعبَّر عنه جينياً في كثير من الأنسجة ويشمل ذلك الخلايا البلعمية فقد ولّد ذلك إهتمام كبير حول التأثيرات بعيدة الأمد لمثبطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 لاسيَّما على الوظيفة المناعية لمرضى السكري النمط 2. فالأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 يُبطل مفعول العديد من البروتينات وهو مطابق في تركيبته مادة تفعيل خلايا كريات الدم البيضاء من نوع ت المُستَضِد "س د 26" وقد يؤثر تثبيطه على مسالك عديدة للتفاعلات بالجسم الأمر الذي يجعل سلامة إستعماله على المدى البعيد غير معروفة. إضافة الى ذلك فثمة دليل على دور كل من الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي-4 والأنزيم أمينوببتايديز- ن في تنشيط خلايا "ت" في المختبر وفي الجسم الحيّ الأمر الذي يوفر سبب لإستعمال مثبِّط مركب أو ثنائي الببتايديزين كعلاج الأمراض التمانعية كالتصلب المتعدد. ولكن المعلومات الوصفية للشركة المصنعة لدواء الجنوفيا (مُثبِّط الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4) لم تناقش التغييرات في وظيفة جهاز المناعة التي يسببها هذا الدواء. وقد لوحظ بأنَّ الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 يشُكل جزيئة تترافق مع غشاء الخلية على سطح خلايا ت اللمفاوية وبهذا الطريق قد تساهم في تفعيل هذه الخلايا وتكاثرها الأمر الذي يؤكد إحتمال تثبيط هذا الأنزيم قد يؤثر على جهاز المناعة. وقد بيَّنت الدراسات على الفئران التي حذف منها التعبير الجيني للأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4أنَّ مفصلي الركبة المصابين بالسوفان تزداد فيهما الخلايا البيضاء الموجبة لأحد المستقبلات عندما تمَّ تقييمها بواسطة الكيميائية التمانعية النسيجية وأنَّ التشريح النسيجي للمفصل أظهر تثخن غشاء المفصل وتلف الغضروف ونضح الغشاء مقارنة بالفئران السويَّة. وفي هذا السياق فالقوارض المحورة جينياً والتي قد حذف منها الجين الذي يُشفِّر أنزيم دايببتديل ببتايديز-4, وحسب البحوث المدعومة من الشركات المُصنعة لمثبطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز-4 تبقى حيوية تماماً وأنَّها لا تُعاني من التأثيرات المرضية بسبب إنعدام هذا الأنزيم. كما بيَّنت نتائج الدراسات حصول زيادة في خطر إلتهابات (إنتانات) المجاري البولية وإلتهاب الأنف والبلعوم. وبالرغم من الخطر النسبي يبدو صغيراً ولكن تطبيقاته السريرية العملية تكون مهمة إذا ما أُخذ عدد المصابين بالمرض السكري بنظر الإعتبار بسبب كونهم أكثر عرضة لإلتهاب المجاري البولية والذي هو الآخر بالنسبة للمصابين بالمرض السكري أكثر خطر للتسبب بالمضاعفات وبضمنها الموت من الإنتان البولي. إنَّ خطر نسبي من 1.5 يُزيد عدد حالات التهاب المجاري البولية بمقدار مليون واحد من الإصابات الجديدة لكل سنة. وهذا يُشكل ثقل كبير على المريض ونظام العناية الصحية. والدراسات الطويلة الأمد بضمنها التحري ما بعد المصادقة في الممارسة السريرية هي ضرورية لتقييم تأثيرات المعالجة الطويلة الأمد بمثبطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز-4 على جهاز المناعة. والى أنْ تصبح بيانات السلامة متوفرة يُنصح بالضرورة تجنب إستعمال هذه الأدوية للمرضى ممن لديهم تاريخ بإلتهابات المجاري البولية المتكرر.

خطر التهاب البنكرياس عند إستعمال دواءالسيتاغ لبتين أو نظيراته من مُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 لوحدها أو مع المتفورمين

وقبل الحديث عن هذا الخطر يجب التأكيد الى أنَّ البحوث على الفئران قد بيَّنت أنَّ إعطاء دواء الستاجلبتين, وهو أحد مثبطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4 , لمدة 12 إسبوعاً أدى الى تكاثر وتنسُّج خلايا القنوات البنكرياتية غير الصميَّة أي خلايا القنوات البنكرياتية. وقد لاحظت هذه الدراسة أيضاً حدوث التهاب البنكرياس الشديد. كما بيَّنت نتائج هذه الدراسة عدم حصول تغيير في التعبير الجيني للمستقبلات القنواتية عند المعالجة بالستاجلبتين. ولا يمكن الإفتراض بأنَّ تأثيرات الستاجلبتين لتحفيز تغييرات في الخلايا البنكرياتية الصمية أو غير الصمية تحصل من قبل هرمون الببتايد شبيه الجلوكاجون-1 وإنما بسبب وجود ببتايدات تنظيمية يتم تحليلها أو تفكيكها أيضاً بواسطة الأنزيم دايببتديل ببتايديز- 4. إضافة الى ذلك فقد أوضحت هذه البحوث على الفئران الى أنَّ إستعمال دواء السيتاغ لبتين لمدة 12 اسبوع قد أدى الى الإصابة بالتهاب البنكرياس الحاد النخري. علماً بأنَّ الزيادة في دورة حياة خلايا الأقنبة البنكرياتية وتنسُّجها أي تبدلها الكامل هي بصورة عامة عند البشر عوامل خطر متميزة جيداً لسرطان الأقنية البنكرياتية ولإلتهاب البنكرياس. في الولايات المتحدة الأمريكية وفقط لغاية 2009 فقد تمَّ جرَّاء التهاب البنكرياس الحاد التبليغ عن رقود 66% من المرضى في المستشفى لشدتها وأربع منها في وحدة الإنعاش المركز وإثنان منها كانت من نوع التهاب البنكرياس النزفي أو المُنكرز أو النخري. 31% من حالات التهاب البنكرياس حدث خلال 30 يوم من بداية إستعمال الدوائين. وقد كانت آلام البطن والغثيان والقئ من الأعراض الأكثر شيوعاً. وثمة مؤشرات علمية من دراسات على الحيوانات الى أنَّ التهاب البنكرياس الحاد لا يمثل إلا قمة جبل الثلج في البحر وأنَّ كتلة الثلج الغائصة هي عبارة عن التهاب البنكرياس المزمن اللاأعراضي. أضافة الى ذلك فقد بيَّنت البحوث أنَّ استعمال شبيهات البروتين شبيه الجلوكاجون-1 ومُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 يرتبط بزيادة مستويات الأنزيم اللايبيز في الدم مقارنة بالأميليز لدى مرضى السكري من النمط 2 مما يشير إلى وجود التهاب البنكرياس. وقد تكون هذه النتيجة هي سبب التهاب البنكرياس الحاد أو التهاب البنكرياس المزمن كما هو موثق في نماذج الفئران. وعليه يجب متابعة المرضى الذين يتناولون هذه الأدوية بدقة وحذر.

علماً بأنَّ الشركات المُصنِّعة لهذه الأدوية تنفي وجود أي تأثير لهذه الأدوية على قنوات البنكرياس اللاصميَّة عند البشر وعلى أساس أنَّ هذه القنوات لا تحتوي على متحسسات الببتايد شبيه الجلوكاجون-1 أو كمية لا تذكر منها الأمر الذي تستند عليه في دفع احتمال تسببب هذه الأدوية بإلتهاب البنكرياس أو بسرطان البنكرياس وأنَّ هذا التأثير يحدث فقط عند الفئران.

الإعتبارات المهمة بشأن التهاب البنكرياس عند استعمال دواء السيتاغ لبتين لوحده أو مع المتفورمين ونظيراته من مُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4

في عام 2009 طالبت إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية الجهات المُصنعة لهذا الدواء بتثبيت التحذيرات التالية لمقدمي العناية الطبية للمرضى وكذلك تحذيرهم لمرضاهم:

1. عمل التقارير الطبية عن التهاب البنكرياس الذي يحدث بعد التسويق. وهنا يجب إعتماد نظام تحري عن سلامة الدواء يستند على شكاوي أو مطالب المرضى لتقييم خطر التهاب البنكرياس.

2. يجب مراقبة المريض بعناية عن حدوث التهاب البنكرياس بعد المياشرة بالدواء أو بعد زيادة جرعه. ويجب إيقاف إستعمال أحد أدوية مُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 فوراً في حالة الشك بحدوث التهاب البنكرياس.

3. يجب استعمال الدواء بحذر في حالة وجود تاريخ اصابة المريض بالتهاب البنكرياس قبل استعمال الدواء.

4. يجب الإنتباه الى إحتمال ظهور علامات وأعراض التهاب البنكرياس كالغثيان والتقيؤ وفقدان الشهية وآلام مستمرة في البطن وبعض الأحيان تنتقل الى الظهر. وكأحد الأعراض الجانبية فإنَّ إلتهاب البنكرياس غالباً ما يُهمل كتشخيص بسبب الصعوبة في ربط الدواء كسبب لهذا الإلتهاب. وهذا يقتضي من الطبيب درجة عالية من الشك بإلتهاب البنكرياس المُسبب بالدواء.

5. إخبار المريض عن علامات وأعراض التهاب البنكرياس الحاد لكي يكونوا على بينة ويمكنهم تبليغ الطبيب المعالج في حالة معاناتهم من أعراض وعلامات غير إعتيادية.

6. وفي حالة الشك بحدوث التهاب البنكرياس عند المرضى يجب البدء فوراً بالعناية الطبية الداعمة. ويجب مراقبة حالة المريض بدقة مع إجراء التحليلات المختبرية لأنزيمي اللايبيز والأميليز في خضاب الدم ونسبة تصفية أميليز\كرياتنين والكالسيوم.

7. كما بيَّنت البحوث أنَّ استعمال شبيهات البروتين شبيه الجلوكاجون-1 ومُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 يرتبط بزيادة مستويات الأنزيم اللايبيز في الدم مقارنة بالأميليز لدى مرضى السكري من النمط 2 مما يشير إلى وجود التهاب البنكرياس. وقد تكون هذه النتيجة هي سبب التهاب البنكرياس الحاد أو التهاب البنكرياس المزمن كما هو موثق في نماذج الفئران. وعليه يجب متابعة المرضى الذين يتناولون هذه الأدوية بدقة وحذر.

8. وبالنسبة للمعلومات التي يجب أنْ تُعطى للمريض فهي كاللاحق:

أ‌- أنْ يكون حذراً من التهاب البنكرياس الحاد والتي قد تمَّ توثيقها عند المرضى الذين يستعملون.

ب‌- يجب الإنتباه الشديد الى أية علامات أو اعراض لإلتهاب البنكرياس كالغثيان والتقيؤ وفقدان الشهية وآلام مستمرة في البطن وبعض الأحيان تنتقل الى الظهر.

ت‌- يجب بسرعة مناقشة أية علامة أو أعراض لإلتهاب البنكرياس مع طبيب العناية الصحية.

ث‌- يجب الإعتماد على طبيب العناية الصحية ممن يتمتع بدراية كافية عن هذا الدواء.

خطر الإصابة بالسرطانات عند إستعمال أحد أدوية مُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4

إظافة الى التهاب البنكرياس فثمة شواهد علمية أُشتقت من دراسات على الفئران مفادها أنَّ إستعمال أدوية مُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 تحدث تغييرات على خلايا قنوات غدة البنكرياس بالإتجاه الذي قد يُفضي الى تطور سرطان هذه الغدة وأنَّ هذه التغييرات هي نفسها تساهم في حدوث التهاب البنكرياس. وقد أُقترح بأنَّ تأثيرات دواء الستاجلبتين المحوِّرة للمناعة بسبب تثبيط الأنزيم قد يُزيد من خطر الإصابة بكل السرطانات. فمُثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي-4 لها تأثيرات متنوعة وهي تشارك في العمليات المتعلقة بإنبثاث السرطان. فالدراسات المختبرية تؤكِّد بأنَّ مُثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي-4 تُزيد من القدرة على إنبثاث أي إنتشار سرطان القولون وسرطان البروستات. وهذا يشكل مصدر قلق كبير نظرا لارتفاع معدل انتشار هذه الأورام في عموم السكان. في الواقع، إنَّ الدراسات ما قبل التسويق, أي المرحلة الثالثة, على دواء الستاجلبتين والتي قدمت إلى إدارة الغذاء والدواء كشفت عن زيادة في الأورام الخبيثة في عدد من المرضى. وقد شملت أورام مختلفة بضمنها سرطانات القولون والبروستات. والغريب في حينها لم يعتبر الباحثون أياً منها مرتبطاً بالدواء. ولكن الدراسات اللاحقة على البشر والمدعومة من الشركات المصنِّعة للأدوية وبالرغم من كونها لم تجد في نتائجها زيادة في معدلات الإصابة بالسرطان في حالة إستعمال دواء الإكزينتايد أو الستاجلبتين (الجنوفيا) فإنَّها إعتبرت إحتمال زيادة خطر الإصابة بالسرطان أمر غير مستبعد. وفي دراسة حديثة مستقلة أجريت من قبل فريق إيلاشوف في جامعة كليفورنيا بيَّنت نتائجها أنَّ خطر الإصابة بسرطان الغدة الدرقية قد ازداد عند إستعمال الستاجلبتين (الجانوفيا) وهو أحد مثبطات الأنزيم دايببتديل ببتايديز-4, بمقدار 3.4 أضعاف مقارنة بأدوية السيطرة. إنَّ الفترة التي مرَّت على بداية إستعمال هذه الأدوية من المعالجة المستمدة من هرمون الببتايد شبيه الجلوكاجون-1 بالأدوية هي قصيرة جداً لمتابعة معدلات الإصابة بالسرطان. فالفرق الضئيل, وإنْ كان فرق مهم في معدلات الإصابة بالسرطان خلال هذه الفترة, قد يؤول الى فرق مهم بعد عشرة سنوات من الإستعمال, إذا ما تتبعنا معدلات الإصابة بالسرطان عند الأناس ممن يتناولون أدوية مثبات أنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4.

تأثيرات جانبية أخرى مرتبطة بإستعمال مُثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4:

أ‌- تفاقم فشل القلب أثناء استخدام أدوية مُثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 وترافق استعمالها مع تصلب شرايين القلب التاجية للبشر

لقد بيَّنت بحوث ودراسات عديدة أنَّ إستعمال هذه الأدوية قد يرتبط مع زيادة خطر فشل القلب عند مرضى السكري النمط 2. ومن المعروف أن علاج مرض السكري بأدوية مُثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 (مثلاً الجانوفيا والجالفص والأونكلايزا) قد يُفاقم من المسار السريري للمرضى الذين يعانون من قصور القلب ولكن التجارب واسعة النطاق عن سلامة القلب والأوعية الدموية عند هؤلاء المرضى قاموا بمتابعة عدد قليل من المرضى ممن يعانون مسبقا من خلل وظيفي سريري في وظيفة القلب. والدليل المحدود حتى الآن يقترح أن أدوية مُثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 قد تعجِّل أو تدهور أعراض قصور القلب وتجعلها من الشدة بما يتطلب دخول المستشفى. وتتوافق الأدلة المستقاة من التجارب السريرية والدراسات القائمة على الملاحظة مع زيادة هذا الخطر لا سيما بعد بدء العلاج بهذه الأدوية وحتى عند المرضى الذين لا يعانون مسبقا من قصور في القلب. وحددت الدراسات التجريبية عدة آليات محتملة قد تكون مسؤولة عن هذه الملاحظات السريرية. ونظرا لشيوع الإستخدام المتزايد لأدوية مُثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 حاليا فهناك حاجة ملحة إلى إجراء تجارب سريرية عشوائية عند المرضى المصابين بفشل القلب. وحتى يتم إجراء هذه الدراسات يجب على الأطباء أن يدركوا حقيقة أن التصورات الإيجابية عن سلامة هذه الأدوية للقلب وللأوعية الدموية عند مرضى السكري تتجاهل خطر الإصابة بقصور القلب وأن سلامة هذه الأدوية عند مرضى السكري الذين يعانون من قصور القلب أيضا لم يتم حسمه لحد الآن.

كما بيَّنت تقارير مستقلة أنَّ مستويات هرمون ببتايد شبيه الجلوكاجون – 1 الموجودة في الدم تترافق مع تصلب شرايين القلب التاجية للبشر وأنَّ الأهمية السريرية لإستعمال مثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 تحتاج بالضرورة الى المزيد من البحث والدراسة.

وبيَّنت دراسات اخرى أنَّ المرضى الذين يعانون من السمنة ومقاومة الإنسولين تكون مستويات هرمون ببتايد شبيه الجلوكاجون – 1 مرتفعة عندهم. وهذا يُثير استفسار كبير حول استعمال مثبطات الأنزيم لا يجوز اسعمالها كعلاج لمرض السكري النمط 2 عند مثل هؤلاء المرضى.

ب‌- ترافق استخدام أدوية مُثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي- 4مع آلام شديدة في المفاصل

بيَّنت تقارير طبية أنَّ إستعمال حبوب مُثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي-4 (دواء الجانوفيا والكالفص والأنكلايزا ونظيراتها قد يسبب آلام المفاصل التي يمكن أن تكون شديدة ومعطلة لحركة المريض. وقد حذَّرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بتاريخ 28\8 \2015 من أن أدوية المرض السكري النمط 2 كدواء سيتاجلبتين (جانوفيا) ودواء فلداغ لبتين (جَالْفَّص) ودواء سكساجلبتين (أُنجلايزا) ودواء ليناجلبتين (تراجنتا) ودواء ألوجلبتين (نسينا) قد تسبب ألمًا في المفاصل يمكن أن يكون شديدًا ومُعطلاً. وقد أضافت تحذيرًا وتحوطا جديدًا حول هذا الخطر إلى ملصقات جميع الأدوية من هذه الفئة والتي تُدعى بمُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4.

ت‌- حدوث حالات عجز كلوي حاد

ثمة تقارير ما بعد تسويق هذا الدواء تجاريا حول تسبب استعمال هذا الدواء لحالات عجز كلوي حاد واحيانا تحتاج معالجتها غسل الكلية.

ث‌- بثور أو تقرحات جلدية (الفقعان الفقاعي) مع استخدام مُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4

تم الإبلاغ عن حالات ما بعد التسويق من مرض الفقعان الفقاعي التي تطلبت دخول المستشفى مع استخدام مُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4. في كل هذه الحالات شفي المرضى بعد المعاجة بمثبطات المناعة موضعيا أو بالزرق وإيقاف مُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4. أخبر المرضى أن يبلغوا عن ظهور بثور أو تقرحات جلدية أثناء تلقيهم مُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4. إذا كان هناك شك في وجود فقعان فقاعي ، فيجب وقف مُثبِّطات الأنزيم بروتين ببتايديز ببتديل الثنائي- 4 وإحالة المريض إلى طبيب الأمراض الجلدية.

الجوانب السلبية والمتناقضة المهمة والتي يجب حسمها حول إستعمال مُثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي-4 كعلاج لمرضى السكري النمط 2 :

(أ‌) ثمة دراسات مُختبريَّة تُشير نتائجها الى إنخفاض إفراز الهرمون الببتايد شبيه الجلوكاجون -1 خلال المعالجة بإستعمال أحد مُثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي-4 وضمن آلية التغذية الاسترجاعية السلبية. فخلال المعالجة بأحد مُثبطات الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي-4 فإنَّ الجزء النسبي للهرمون الببتايد شبيه الجلوكاجون -1 الفعَّال هو الذي يزداد بوضوح. وفي دراسة أخرى تبيَّن أنَّ المحافظة على هرمونات الإنكريتين الفعَّالة بواسطة تثبيط الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي-4 يُثبط إفراز الإنكريتين المُحفَّز بالوجبة الغذائية عند الكلاب. وقد يكون ذلك أيضاً بسبب آلية التغذية الاسترجاعية. وفي الحقيقة فإنَّ آليات التغذية الاسترجاعية قد تتأثر بنسبة الفعَّال \غير الفعَّال لهرمون الببتايد شبيه الجلوكاجون -1 والتي تزداد حينما يتم تثبيط الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي-4. من جهة أخرى فإنَّ هرموني الببتايد شبيه الجلوكاجون -1 والبروتين أليف الإنسولين المُعْتَمِد على السكر المبتورين بواسطة الأنزيم ببتايديز ببتديل الثنائي-4 يتصرفان كمضادات للمستقبلات الأمر الذي يُقلل من التأثيرات المباشرة للبروتينين الأصليين ويُحتمل أنْ يُبطل حساسيَّة المُستقبلات لها الأمر الذي يقلل من مفعولها على خلايا بيتا.

(ب‌) ومن جانب آخر فليس من المحتمل أنَّ تعمل أدوية الإنكريتين في حالة فشل أدوية السلفونيل يوريا بسبب النقصان الشديد في كتلة خلايا بيتا المصنعة للإنسولين. وهذا يُشكل خطأ فادح يقع فيه الكثير الكثير من الأطباء ويكون ضحيته الكثير الكثير من مرضى السكري النمط 2, ليس فقط من ناحية عدم فائدته في السيطرة على سكر الدم وإنما كذلك الخسائر المادية التي يصرفونها على شراء هذا الدواء والرابح الرئيسي هي الشركات المصنعة للدواء. والأمر الذي يُزيد الطين بلَّة هو رغبة المريض بإستعمال أي دواء فموي حتى يتجنب زرق الإنسولين والذي يشكل الدواء الوحيد الذي يضمن السيطرة الجيدة لسكر الدم إذا ما استعمل على اسس صحيحة.

الأسئلة الأخرى التي لم تتم الإجابة عليها حول إستعمال الأدوية المُعتمدة على الإنكريتينات:

1- الفعل أو الحراك العقاري المناسب. إنَّ إعطاء المساهمات التنشيطية لمتقبلات البروتين شبيه الجلوكاجون-1 يؤدي إلى مستويات دوائية "عقارية" من فعالية البروتين شبيه الجلوكاجون-1 تصل إلى ما يُعادل 5- 10 مرات فوق المعدل الفسيولوجي السويّ لفعاليته.

2- عدد مرات إعطاء الدواء. وهذا ينطبق ليس فقط على الأدوية التي تُستعمل يومياً وإنما على المركبات الطويلة الفعل التي يتم حالياً تطويرها والتي من المُحتمل أن تُعطى مرة واحدة في اليوم أو مرة واحدة في الإسبوع أو حتى مرة واحدة في الشهر.

3- مستويات عالية وثابتة مقابل تأثيرات طفيفة للبروتين شبيه الجلوكاجون-1. ونعني هنا الحصول على مستويات عالية وثابتة من البروتين شبيه الجلوكاجون-1 مقارنة بالحالة الفسيولوجية السويَّة والتي تتمثل بزيادة طفيفة وغير ثابتة كرد فعل إلى تناول الوجبة الغذائية.

4- هل يختلف الأفراد المصابين بالمرض السكري النمط 2 من ناحية درجة نقص أو عجز إفراز هرمون البروتين شبيه الجلوكاجون-1 بعد تناول المواد الغذائية عن طريق الفم وما هو مدى احتفاظه بمفعوله المُحَفِّز لإفراز الإنسولين المُحَفَّز بالسكر مقارنة بالحالة السويَّة .

5- تحديد إستجابة خلايا بيتا لهرموني الإنكريتين والتي حسب البيانات المتوفرة حالياً لا تُمثل إلا 10-20% من تلك الموجودة عند الأصحاء.

6- كما يجب أن نأخذ بنظر الإعتبار أنَّ إستعمال دواء المتفورمين مع هذه الأدوية مخلوطاً قد يكون له الفضل لتخفيض السكر في الدم.

7- البيانات البشرية مقابل بيانات القوارض. ثمة الكثير من البيانات التي مصدرها البحوث على القوارض والتي لم يتم تأكيدها بالضبط على البشر لاسيَّما إذا ما أخذنا بنظر الإعتبار الإستعمال طويل المدى لها.

8- سلامة إستعمال الدواء. لا تُعرف بالضبط التأثيرات الجانبيَّة. كما لا يُعرف فيما لو تستطيع الأدوية المُستندة على الإنكريتين المحافظة على مفعولها عند مرضى السكري النمط 2 وبدون تأثيرات جانبية مهمة بعد عدة سنوات من إستعمالها.

9- إنَّ البيانات المتوفرة حالياً لم تُعالج تأثيرات الأدوية المُستندة على الإنكريتين على قياسات النتائج الرئيسة كالمواتية ومضاعفات المرض السكري أو جودة الحياة المُرتبط بالمرض السكري.

10- إحتمال تولد المناعة ضد الدواء والأجسام المضادة للهرمون كدواء والتي قد تعمل على تخفيف مفعوله وحتى إبطاله والتسبب بتدهور الحالة السكرية بسبب ابطال مفعول الهرمون الذي يُفرز من الجسم من قبل الأجسام المضادة. علماً بأنَّ ثمة ظاهرة تكوُّن الأجسام التمانعية حتى في حالة إستعمال الهرمونات المطابقة تماماً للهرمون الأصلي وكما هي الحالة عند إستعمال هرمون الأرثروبويتين المُصنَّع بطريقة جينية "الدنا المأشوب " والتي تعتمد على الحامض النووي د ن أ.

11- هل يُسبب الإستعمال المزمن للمساهمات التنشيطية لمستقبلات البروتين شبيه الجلوكاجون-1 تخفيض المستقبلات أو تسريع التمنيع لفعلها.